专家述评:警惕极易误诊漏诊的神经梅毒

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楼主 2018-12-05 15:28:59
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大约公元1505年(511年前)梅毒传入我国,当时称“杨梅疮”或“广疮”。我国最早有关梅毒的专著是明代韩懋编著的《杨梅疮论治方》,最早有关神经梅毒的论著则见于程玉麐教授于1939年编著、因抗日战争推迟于 1948年出版的我国首部《神经病学》专著中。新中国成立前,列强入侵、国弱民穷,鸦片和娼妓泛滥, 梅毒十分猖獗;新中国成立后,立即严禁吸毒、封闭妓院,积极对梅毒患者进行治疗,并组织医疗队深入梅毒重患区进行驱梅治疗,加之当时青霉素已经问世,对抗梅毒工作取得了举世瞩目的成就。1965年,我国向全世界宣布已基本消灭性传播疾病。此后,全国各医学院校的课程中略去神经梅毒相关内容,临床常规检测项目中也去除梅毒相关检查。然而,近二三十年来,临床常发现梅毒病例,且有升高趋势,截至2012年,我国已有梅毒患者超过41万例。国外由于获得性免疫缺陷综合征(AIDS,亦称艾滋病)发病率升高,梅毒及艾滋病伴发梅毒发病率均升高。因神经梅毒临床症状复杂多样、无特异性,潜伏期从数年至数十年不等,加之患者常隐瞒冶游史或不洁性生活史,易导致误诊和漏诊(55.60%-80.95%)。为引起全国同道重视神经梅毒的再次蔓延,特书此文以供参考。

一、梅毒的病因、 传播途径和临床分期

梅毒系梅毒螺旋体(TP)感染所致,由于梅毒螺旋体不易着色,又称苍白密螺旋体。梅毒螺旋体离开人体后不易生存,一般将其种植于家兔睾丸中保存和传代,煮沸、干燥、日光、肥皂水和普通消毒剂均可将其迅速杀灭;但其耐寒力较强,于4℃可存活3天,于-78℃可保存数年。


梅毒患者是唯一传染源,梅毒螺旋体可存在于患者皮肤、血液、精液、乳汁和唾液中约95%的患者通过性接触经皮肤黏膜微小破溃处感染未经治疗的患者梅毒螺旋体感染后1-2年传染性最强,此后逐渐减弱,感染后4年基本无传染性另一传播途径是垂直传播,即梅毒孕妇通过胎盘、脐带将梅毒螺旋体传递给胎儿,引起死胎、流产、早产或胎传梅毒。未经治疗的梅毒孕妇,垂直传播率一期为70%-100%、早期潜伏为40%、晚期潜伏为10%。胎儿通过产道时被擦伤也可感染梅毒螺旋体。极少通过输血、医原性、接吻、握手、接触被患者污染的衣物或用具而感染梅毒螺旋体。


梅毒的临床分期共分为三期:一期梅毒,主要表现为硬下疳和硬性淋巴结炎, 前者好发于梅毒螺旋体侵入部位即外生殖器,后者多见于单侧腹股沟或患处附近淋巴结,治疗者于1-2周、未经治疗者于3-4周消失二期梅毒,系一期梅毒未经治疗或治疗不彻底,梅毒螺旋体由淋巴系统进入血液循环而播散至全身, 皮肤黏膜和全身各器官系统均可受累,此期的中枢神经系统损害主要为无症状性神经梅毒、脑(脊)膜血管梅毒三期梅毒,属晚期梅毒(病程>2年),系早期梅毒(病程<2年)未经治疗或治疗不彻底所致,此期的神经梅毒多发生于梅毒螺旋体感染后3-20年,发生率约为10%,包括无症状性神经梅毒、脑(脊)膜血管梅毒、实质型梅毒(麻痹性痴呆和脊髓痨)

二、神经梅毒的临床表现

由于梅毒可侵犯神经系统的各部位,导致临床症状复杂多样,极易误诊和漏诊。为了尽可能阐明神经梅毒各临床分型的特点,笔者结合吉林大学第一医院 2011-2013年明确诊断的37例神经梅毒患者的临床资料(剔除4例伴发艾滋病患者,最终纳入33例患者),由于33例中仅1例脊髓痨病例,再结合笔者1962年报告的74例脊髓痨患者的临床资料,共计107例神经梅毒患者,进行综合分析。


根据神经梅毒侵犯部位和临床症状,可以分为无症状性神经梅毒;间质型梅毒[即脑(脊)膜血管梅毒];实质型梅毒(包括麻痹性痴呆和脊髓痨)


1. 无症状性神经梅毒  梅毒侵犯中枢神经系统,但未形成病变或病变很小未出现神经系统症状;脑脊液抗梅毒螺旋体特异性抗体阳性;可发生于二期或三期梅毒患者。由于本组患者均为有临床症状而就诊,故无此型病例。


2. 间质型梅毒  梅毒主要侵犯脑膜、脊膜及血管。共16例患者,男性10例,女性6例;年龄为21-76岁、平均45岁,21-39岁5例、40-59岁9例、≥60岁2例; 病程7小时至2个月,脑血管型患者均呈急性脑卒中样发作,脑脊膜脊髓炎型患者病程多为数天,最长达2个月;8例有不洁性生活史;首发症状主要为肢体无力(8例)、头痛发热(6例)、步态不稳和腹部疼痛(各1例)。此型可见于早期和晚期梅毒,潜伏期相对较短,以中青年多见(1)脑血管型:8例患者,均呈脑卒中样发作,急性期出现单侧肢体瘫痪,1例反复出现短暂性脑缺血发作(TIA),1例先出现发热和精神症状、20天后突然出现左侧肢体偏瘫;伴发热4例、颈项强直4例、精神异常2例、抽搐发作2例、头痛2例。腰椎穿刺脑脊液压力增高6例(200-280mmH2O,1mmH2O=9.81×10^-3 kPa),白细胞计数增加5例,其中轻度增加3例[(18-42)×10^6/L]、显著增加2例(760×10^6/L和637 × 10^6/L),蛋白定量均升高(600-1350mg/L)。典型病例参见例1。值得注意的是,此型患者较脑血管病患者年龄轻,除脑卒中样发作外,还可伴发热、抽搐发作和精神异常等症状。(2)脑(脊)膜炎型:8例患者,首发症状主要为头痛发热(4例)、四肢无力(2例)、步态不稳和腹壁疼痛(各1例)。根据其临床表现可以进一步分为以下3种类型。①脑膜炎型,4例患者均以头痛发热起病,体温37.8-39.5℃,病程7天至18个月,脑膜刺激征不明显(仅1例呈阳性),病程中可以伴有脑神经麻痹,其中动眼神经麻痹1例、周围性面瘫1例、耳鸣耳聋1例,均于疾病早期出现。腰椎穿刺脑脊液检查:压力增高1例(280 mmH2O),白细胞计数均增加[(30-760)×10^6/L],蛋白定量均升高(730-1050mg/L),葡萄糖水平降低2例(1.05和2.30mmol/L)。其中2例初次诊断为结核性脑膜炎。典型病例参见例2。值得注意的是,此型患者病史可长可短, 一般状况良好,多于疾病早期伴脑神经麻痹。②脊膜炎型,3例患者均急性出现四肢无力、腱反射减退或消失,可伴脑神经麻痹症状,如眼肌麻痹、吞咽困难等。其中2例类似吉兰-巴雷综合征(GBS)。典型病例参见例3。③脊髓炎型, 1例患者病程1个月,先表现为病变处疼痛,后出现不典型脊髓半离断症状。典型病例参见例4。


例1  男性,61岁。患者入院前3天出现言语笨拙,2天前左侧肢体肌力减弱,入院当晚胡言乱语,入院当日抽搐发作2次,发作时双眼向左侧凝视、左侧面部和左侧肢体抽搐,持续10-20分钟。体格检查:体温38.5℃;双侧瞳孔不等大, 左侧∶右侧为3mm∶2mm,对光反射迟钝; 左侧肌力4级,左侧Chaddock征阳性。实验室检查:腰椎穿刺脑脊液压力200mmH2O,白细胞计数6×10^6/L,蛋白定量780mg/L;血清快速血浆反应素试验(RPR)滴度1∶32,梅毒螺旋体明胶凝集试验(TPPA)阳性;脑脊液 RPR试验滴度1∶8,TPPA试验阳性。临床明确诊断为神经梅毒(脑血管型)。予规范驱梅治疗1年余,电话随访时临床症状消失、血清抗梅毒螺旋体特异性抗体阴性。


例2  女性,38岁,再婚。患者于1.50年前出现头痛和右侧眼部疼痛,3天后出现复视、右上睑下垂,当地诊断为“动眼神经麻痹”,予激素和中药制剂治疗后未见好转。发病后6个月先后至两家医院就诊,仍诊断为 “动眼神经麻痹”,治疗效果不佳。发病后8个月至我院就诊。体格检查:右侧动眼神经全瘫;双侧瞳孔等大、等圆,直径约3mm;四肢活动正常,腱反射对称引出,无脑膜刺激征。实验室检查:腰椎穿刺脑脊液压力150mmH2O,白细胞计数66×10^6/L,单核细胞比例0.90、多核细胞比例0.10,蛋白定量860mg/L、葡萄糖2.60mmol/L, IgG 271mg/L。临床诊断为 “脑膜炎(原因待查)”,建议试验性抗结核治疗。治疗6个月(发病后18个月)门诊复查,右侧动眼神经麻痹无好转,余无其他明显不适。体格检查:双侧瞳孔边缘不整,对光反射消失,方考虑应除外梅毒;遂实验室检查血清和脑脊液RPR试验和TPPA试验均呈阳性;追问病史得知其前夫有不洁性生活史,临床诊断为神经梅毒(脑膜炎型)。予驱梅治疗,青霉素治疗1周后右上睑下垂好转,继续治疗10天后睑裂正常,眼球各向运动逐渐好转,1个月后眼球各项运动基本正常、脑脊液各项指标亦恢复正常。


例3  男性,38岁。患者入院前7天出现四肢无力、蹲下难以站立,6天前视物成双、吞咽困难、饮水呛咳。体格检查: 双眼外展、右眼上下运动受限,四肢肌力4级,腱反射减弱,病理征未引出。因病程仅1周未行脑脊液检查,考虑吉兰-巴雷综合征,予激素治疗无效。遂行腰椎穿刺脑脊液检查,压力140mmH2O, 白细胞计数42×10^6/L,单核细胞比例0.70、多核细胞比例0.30,蛋白定量 930mg/L、葡萄糖4mmol/L;血清和脑脊液RPR试验和TPPA试验均呈阳性。临床诊断为神经梅毒(脊膜炎型),予规范驱梅治疗后好转出院。


例4  女性,50岁。患者入院前1个月出现腹部皮肤疼痛,10天前出现双下肢麻木、左下肢活动不便,7天前出现排尿困难。体格检查:脑神经检查未见异常; 双上肢肌力正常,左下肢肌力4级、右下肢5级;双下肢腱反射活跃,左侧 Babinski征阳性、右侧可疑阳性;右下肢痛觉稍减退,左侧深感觉障碍。实验室检查: 腰椎穿刺脑脊液白细胞计数36 ×10^6/L,单核细胞比例0.92、多核细胞比例0.08,蛋白定量990mg/L;血清和脑脊液RPR试验滴度均1∶8,TPPA试验均呈阳性。影像学检查:胸椎 MRI显示,T1-10髓内长T2信号,T6平面病灶内可见斑点状低信号影,增强扫描斑点状低信号影呈异常强化征象,即 “烛光征”(图1),考虑炎性肉芽肿。临床诊断为神经梅毒(脊髓炎型)。予青霉素驱梅治疗后好转出院。


3. 实质型梅毒  属于三期梅毒,包括麻痹性痴呆和脊髓痨。潜伏期较长,多于梅毒螺旋体感染后3-30年发病。(1)麻痹性痴呆:共计15例患者,男性11例, 女性4例;年龄34-69岁、平均50.5岁,40-49岁居多(11例);病程2个月至 4年,平均10个月;6例有不洁性生活史;首发症状主要为精神行为异常(6例),表现为反应迟钝、糊涂、胡言乱语,记忆力减退(5例)、抽搐发作(3例)、步态不稳(1例)。临床均表现为日益加重的精神症状,多例初次诊断为精神病,其中2例曾在精神病院住院治疗。本组15例均智力逐渐减退,开始为记忆力减退、反应迟钝,后为计算力和定向力减退,不认识人等;6例出现人格改变,表现为不知羞耻、不洗脸、不刷牙、随地大小便、破坏别人东西、触碰女性、乱捡烟头等;5例有兴奋躁狂症状,表现为言语增多、躁动不安、挤眉弄眼;2例出现明显夸大言语,如说自己钱多成堆等。在精神病症状基础上,出现癫痫发作3例、阿-罗瞳孔2例、病理反射阳性3例(双侧1例、 单侧 2例)、轻度脑膜刺激征2例、构音障碍2例。腰椎穿刺脑脊液压力均正常,白细胞计数轻至中度升高12例[(12-130)×10^6/L],蛋白定量均轻至中度升高(510-1780 mg/L),其中10例<1000mg/L。影像学检查显示,脑组织斑点状或斑片状异常信号7例,多位于额颞顶叶,其中1例病变位于双侧额顶叶内侧和近大脑镰灰质处,考虑脑炎;多发性腔梗性梗死灶和缺血灶4例。有4例行脑电图检查,2例正常,2例可见θ波或δ波。15例患者均予驱梅治疗,6例好转,出院后继续治疗, 其中3例6个月后电话随访能够生活自理,1例3.50年后门诊随访,复查脑脊液各项指标正常,RPR试验阴性,仍遗留认知功能障碍[简易智能状态检查量表(MMSE)评分19分、蒙特利尔认知评价量表(MoCA)评分10分)]。典型病例参见例5。(2)脊髓痨:根据笔者1962年报告的74例脊髓痨患者[包括北京医学院第一附属医院(现为北京大学第一医院)1948-1958年收治的50例和吉林医科大学第一临床学院(现为吉林大学第一医院)1949-1962年收治的24例]临床资料,潜伏期较长(3-30年),其中77%潜伏期为10-30年,且潜伏期越长、 病程越长。吉林大学第一医院 2011-2013年收治的 33例神经梅毒患者中仅1例脊髓痨病例,考虑可能与潜伏期不够长有关。病程2周至34年,其中以1-10年居多;大多呈慢性病程,少数呈亚急性发病;病变主要侵及脊髓后根和后索,故首发症状多为下肢闪电样疼痛(51.3%),其次为步态不稳(27%),系脊髓后索病变引起的感觉性共济失调。临床主要表现为:①感觉障碍,以疼痛最为常见,多于其他症状出现前数月或数年即存在,主要表现为闪电样疼痛(66.2%)、束带感(66.2%)、下肢蚁行感(69%)、麻木感(33.7%);深感觉障碍占98.4%,尤以下肢显著。②运动障碍,表现为感觉性共济失调(87%),尤以下肢显著;肌张力降低 (56.2%),严重者下肢呈反膝现象; 腱反射减弱或消失(92%)。③自主神经功能障碍,表现为膀胱功能障碍 (78%)、性功能障碍(9.4%),还可以出现胃危象(4%)、穿通性溃疡和 Charcot关节(各1例)。④脑神经症状,表现为阿⁃罗瞳孔(81%)、原发性视神经萎缩(23%)、眼肌麻痹(6.7%)、听力减退(6.7%)。腰椎穿刺脑脊液各项指标异常占58%, 包括白细胞计数增加(48.2%)、多为轻度增加,蛋白定量升高(58%)、多为轻度升高,而且,病程越短、脑脊液异常率越高,病程<1年者中9/10例脑脊液异常、病程1-5年者中50%脑脊液异常、病程>15年者中仅1/7例脑脊液异常。典型病例参见例6。


例5  男性,69岁。患者1.50年前因智力减退和阵发性抽搐发作在我院诊断为神经梅毒(麻痹性痴呆);癫痫。予以驱梅治疗后未再抽搐,仍遗留痴呆,理解力和语言能力下降,生活尚可自理,以后未规范治疗。6个月前出现记忆力减退加重、情绪改变、乱花钱,3个月前出现行为异常、挤眉弄眼、下颌抽动、夸大事实、说自己钱多成堆。体格检查:双侧阿-罗瞳孔,四肢活动正常。实验室检查:腰椎穿刺脑脊液白细胞计数12×10^6/L,蛋白定量510mg/L,RPR试验滴度 1∶32、TPPA试验阳性。影像学检查:头部MRI显示左侧颞叶、额叶外侧、双侧海马、岛叶、左侧尾状核多发片状长T1、长T2异常信号。临床诊断为神经梅毒(麻痹性痴呆)复发。继续规范驱梅治疗。


例6  男性,57岁,司机。患者10年来间断出现阵发性双下肢不定位闪电样疼痛,数秒后好转,反复出现,有时一天发作数千次,严重时甚至几秒发作1次, 有时2个月不发作。多次在外院治疗无效。追问病史,10余年前有不洁性生活史。体格检查:双侧瞳孔缩小,直径约2mm,对光反应消失,调节反应正常(阿⁃罗瞳孔);双下肢肌力正常,双侧跟腱反射减低,深浅感觉正常。实验室检查:腰椎穿刺脑脊液压力150mmH2O,白细胞计数36×10^6/L,蛋白定量840mg/L、葡萄糖水平2.70mmol/L,IgG 243mg/L;血清和脑脊液TPPA试验均阳性。临床诊断为神经梅毒(脊髓痨),经规范驱梅治疗后好转。


除上述临床分型外,还包括梅毒性树胶肿临床表现类似占位性病变或脓肿, 还可表现为帕金森综合征,类似进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、舞蹈病症状,部分患者还可出现肌阵挛、小脑共济失调等,亦有部分患者可出现听力障碍或视神经萎缩

三、神经梅毒的诊断与鉴别诊断

由于神经梅毒临床表现多样,与多种神经科疾病和部分精神科疾病的症状相似,影像学无特异性,故称为 “伟大的模仿者(great imitator)” 。目前尚缺乏诊断 “金标准”,美国1996年版神经梅毒诊断标准为:(1)临床存在梅毒螺旋体引起的中枢神经系统感染证据。(2)梅毒血清学试验阳性(包括RPR 试验和 TPPA 试验),以及脑脊液RPR试验和TPPA试验阳性。(3)可能的神经梅毒,任何阶段的梅毒,脑脊液RPR试验阴性,并具备以下两项条件,即无其他已知原因引起的脑脊液白细胞计数增加和蛋白定量升高、无其他已知原因导致的符合神经梅毒的临床症状与体征。(4)确诊的神经梅毒,任何阶段的梅毒,符合神经梅毒的实验室诊断标准2010年,美国疾病预防控制中心(CDC)制定的神经梅毒诊断标准仍以实验室检查结果结合临床表现为诊断依据


神经梅毒的临床表现多样,为明确与其他疾病的鉴别诊断要点,根据其临床表现归纳为以下7种类型。(1)神经精神障碍: 应与多种脑炎(如病毒性脑炎、 免疫性脑炎等)和多种精神病(如躁狂、抑郁症、精神分裂症等)相鉴别。(2)脑卒中样发作:应与动脉粥样硬化性缺血性卒中和各种血管炎导致的脑卒中相鉴别。(3)脑膜与脑神经病变:应与各种脑膜炎相鉴别,特别是结核性、病毒性、真菌性脑膜炎和各种原因导致的单个脑神经损伤。(4)脊膜脊髓病变:应与吉兰-巴雷综合征、脊髓炎、脱髓鞘疾病、脊髓血管病等相鉴别。脊髓痨患者还应与糖尿病导致的假性脊髓痨、脊髓亚急性联合变性(SCD)相鉴别。(5)脑内树胶肿:应与颅内肿瘤、脑脓肿等相鉴别。(6)癫痫:应与各种原因导致的癫痫相鉴别。(7)其他:出现各种锥体束症状时应与相应疾病相鉴别。


总之,神经梅毒临床症状多样,部分患者亦可伴发艾滋病,临床医师应提高警惕。如果患者年龄与相似疾病不符(如年轻的脑卒中)、临床症状多样(如发热、抽搐、精神症状等同时或相继出现)、病程与相似疾病不符或治疗效果不佳, 均应注意除外神经梅毒阿-罗瞳孔对明确诊断神经梅毒有较大帮助血清 RPR试验价格低廉,可为梅毒筛查提供有力证据,明确诊断须行血清TPPA试验和梅毒脑脊液检测


临床常用的梅毒筛查方法包括:(1)血清RPR试验。是非梅毒螺旋体血清学试验。梅毒螺旋体感染后,抗心磷脂抗体水平升高,通过免疫方法可检测出,此种方法简便、快速,8分钟即出结果,可作为梅毒筛查试验,敏感性高、特异性低。类似方法还有性病研究实验室试验(VDRL)、不加热血清反应素试验(USR)和甲苯胺红不加热血清试验(TRUST)等,现多被RPR试验替代。(2)血清TPPA试验。是梅毒螺旋体血清学试验。将从感染梅毒螺旋体家兔睾丸中提取的梅毒螺旋体纯化,粉碎后作为抗原与血液中抗体相结合进行凝集反应,阳性结果即可明确诊断

四、梅毒的治疗

青霉素仍是首选治疗药物,治疗方案为:水剂青霉素1800-2400万U/d(1次/4-6h)静脉滴注,连续治疗10-14天,再苄星青霉素240万U(1次/周)肌肉注射,连续治疗4周对于青霉素过敏患者可以头孢曲松钠替代,剂量为2g/d静脉滴注,连续治疗14天。四环素类和大环内酯类抗生素亦可替代,但效果较差。为防止赫氏反应(Jarisch-Herxheimer reaction),于驱梅治疗前1天开始予以甲泼尼龙0.50mg/(kg·d)口服,连续服用3天。治疗后1、3、6、12、18和24个月复查血清和脑脊液指标,2年后每年复查1次,若出现阳性结果,仍需重复治疗,直至连续2次脑脊液指标正常,梅毒血清学和脑脊液检测均阴性


中国现代神经疾病杂志  2016年7月第16卷第7期

作者饶明俐 黄朔 付希英吉林大学第一医院神经内科




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