文献 l 新生儿黄疸的治疗药物研究进展

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楼主 2018-12-05 15:04:08
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中国医院药学杂志2015年8月第35卷第16期

刘备1,马国2

1.郑州大学医学院临床医学系,河南郑州450052

2.复旦大学药学院临床药学教研室,上海201203


摘要

新生儿黄疸是新生儿早期的一种生理现象,也是出生之后多种病理性疾病的临床表现之一,如不积极治疗,容易引起核黄疸等严重后遗症。药物治疗是新生儿黄疸的主要治疗手段之一。


本文从抑制胆红素生成、加速胆红素转运、阻断胆红素肝肠循环、增加胆红素结合及促进胆红素排泄等不同环节,综述了新生儿黄疸的药物治疗进展,旨在为新生儿黄疸的防治及相关药物的临床合理应用提供参考。

【关键词】新生儿黄疸;新生儿高胆红素血症;胆红素;药物治疗

【中图分类号】R975 【文献标识码】B

 

新生儿黄疸(neonatal jaundice)又称新生儿高胆红素血症(neonatal),是新生儿胆红素代谢异常,引起血中胆红素(bilirubin)升高而出现皮肤、巩膜及黏膜黄染的临床现象,是新生儿常见症状之一。


新生儿黄疸的发病率非常高。美国新生儿黄疸的发病率为60%70%,早产儿的发病率超过80%。近年,我国新生儿黄疸的发病率呈上升趋势。一项多中心的流行病学调查表明,我国住院新生儿中,患新生儿黄疸的占48.2%,新生儿胆红素脑病(核黄疸)占0.9%。新生儿黄疸已成为我国新生儿常见病,而合并的胆红素脑病已成为引发我国新生儿发生脑瘫、智力低下、听力障碍等严重后遗症,甚至死亡的主要原因。因此,积极开展新生儿黄疸的早期防治,防止核黄疸的发生尤为重要。


目前新生儿黄疸的治疗手段主要包括药物治疗(pharmacotherapy)、光照疗法(phototherapy)和换血疗法(exchangetransFusion)。其中,药物治疗是新生儿黄疸的最主要治疗手段。药物治疗主要是通过减少胆红素生成、增加胆红素摄取、加速胆红素代谢和排泄及减少其肠肝循环等达到降低血清胆红素水平的目的。


本文根据药物对体内胆红素产生、摄取、结合、排泄过程等不同环节的影响以及药物作用机制,对新生儿黄疸的治疗药物研究进展进行综述,以期为新生儿黄疸的防治及相关药物的临床合理应用提供参考。

 

1 抑制胆红素生成

1.1 金属卟啉(metalloporphyrins 金属卟啉类药物是血红素加氧酶(heme oxygenaseHO)抑制剂,可以竞争性地抑制HO,减少血红素转变为胆绿素,进而抑制胆红素的生成。Wong等研究表明,金属卟啉还可以抑制HO同工酶的活性,从而更有效地抑制胆红素合成。

 

目前临床常用的主要是锌卟啉和锡卟啉。其中,锡卟啉已被美国FDA批准使用,其对ABO血型不合或G6PD缺乏,以及不适于使用血液制品的患者疗效显著。Suresh等研究表明,金属卟啉可以有效降低胆红素水平,减少光疗和换血的需求。


最近,SchulZ等研究表明,锌卟啉在低剂量(<3.75μmol·kg1)并且无光敏物质影响的情况下,对HO的抑制作用最大,对临床用药有一定的参考意义。有学者认为金属卟啉治疗新生儿黄疸是安全有效的,可减少光疗和住院需求,但是还需进一步确定金属的种类,并通过临床试验来证明其安全性。


1.2   D-青霉胺(DpenicillamineD-青霉胺属于金属离子螯合剂,可抑制HO活性。Lakatos等研究表明,ABO血型不合的新生儿黄疸患者经D-青霉胺(300400mg·kg1·d1)治疗后,24h内给药组胆红素峰值下降16%,换血治疗减少91%,而72h内给药组效果不明显。


Munro等报道,成人长期应用此类药物容易引起严重不良反应,如重症肌无力、再生障碍性贫血等,因此不适于长期应用,其安全性还需进一步论证。


1.3 静脉注射用人免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulinIVIGIVIG主要用于新生儿ABO溶血病患儿,它能与单核巨噬细胞上的Fc受体结合,阻断网状内皮系统Fc受体与致敏红细胞相互作用,阻断溶血过程,减少红细胞的破坏,进而减少胆红素的生成。


最近研究表明,IVIG治疗溶血性新生儿高胆红素血症是安全有效的,配合光疗可以降低胆红素水平,显著减少光疗时间及换血治疗的需要。


黄华飞等研究表明,临床应用IVIG时应该注意其阈值,以Bhutani曲线95百分位水平胆红素值作为应用IVIG治疗新生儿ABO溶血病的胆红素阈值更为合理和安全。但是,Louis的一项回顾性研究表明,IVIGRh新生儿溶血性疾病没有任何益处,其在ABO血型疾病中的作用尚不清楚,存在风险,临床应用需谨慎。


1.4 还原型谷胱甘肽(reducedglutathione 还原性谷胱甘肽是体内重要的还原剂,参与众多生化代谢反应,保护肝功能并促进胆酸代谢和胆汁酸降解,加速自由基排泄,保护血红蛋白和膜蛋白不受过氧化损伤,使红细胞破坏减少,减少胆红素生成和排泄。Abdel等研究表明,谷胱甘肽转移酶M1GSTM1)基因缺失的新生儿,由于缺乏谷胱甘肽的表达,患新生儿病理性黄疸的风险非常高。


国内相关研究证实,还原性谷胱甘肽单用或与复方甘草酸苷联用可降低胆红素,在治疗新生儿黄疸方面疗效显著。但是这些研究缺少大样本、多中心的临床试验。


1.5 其他 丁晓玲等报道,在常规治疗的基础上应用复方甘草甜素注射液治疗新生儿ABO溶血病取得较好的退黄效果。此外,在蓝光照射治疗的同时给予抗氧化剂维生素E,能提高光疗的效果。


2 阻断胆红素肝肠循环,减少胆红素重吸收

2.1 微生态制剂(microecologics) 新生儿在出生早期其正常的肠道菌群系统尚未完全建立,服用含益生菌的制剂可以促进新生儿正常肠道菌群的建立。正常肠道菌群可以使肠道内胆红素还原成尿胆原、粪胆原排出体外


随着益生菌的增殖,其代谢产物会降低肠道pH,从而抑制肠道中β-葡萄糖醛酸酶的活性,使结合胆红素难以分解为游离胆红素,阻断肠肝循环,减少胆红素的重吸收,降低胆红素水平。Indrio等研究指出,益生菌可以降低粪便黏度,促进胃肠蠕动,有利于肠道中的胆红素排出。


研究表明,枯草杆菌二联活菌颗粒(微生态制剂妈咪爱)、双歧杆菌三联活菌散(培菲康)、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(金双歧)、鲍氏酵母菌、布拉氏酵母菌散(亿活)等对新生儿黄疸具有确切的治疗作用。Demirel研究证明,布拉姆菌(250mg·d1)对体质量极低的新生儿黄疸是安全有效的,能够有效缩短光疗时间,且未见不良反应。微生态制剂疗效肯定,无明显不良反应,临床应用前景好,可配合其他疗法协同治疗新生儿黄疸。


2.2 蒙脱石散(smectitepowder 蒙脱石具有层纹状结构和非均匀性的电荷分布,对消化道内的病毒、病菌及其产生的毒素有固定、抑制作用;对消化道黏膜有覆盖能力,可以固定、吸收肠道中未结合胆红素,促进胆红素排出,减少肠黏膜对胆红素的吸收,从而降低胆红素水平。邓焕明研究证明,蒙脱石散有阻断肝肠循环和减少胆红素肠道吸收的作用,临床不良反应较小。


2.3 胃肠动力药(gastrointestinalexcitomotor) 胃肠动力药可以加速胃肠蠕动,促进粪便的排出,减少粪便在体内的存留时间,进而减少肠道对未结合胆红素的重吸收,尤其适用于排便困难的患者。目前,国内报道的用于治疗新生儿黄疸的此类药物有多潘立酮、西沙必利等,但要注意这些药物容易引起锥体外系反应等不良反应。对于小于34周的早产儿应慎用西沙必利。


2.4 活性炭(actiVatedcarbon 活性炭可吸附肠道中的未结合胆红素,阻断其被肠道重吸收,有利于胆红素排出体外。口服活性炭是新生儿黄疸的一个有效辅助治疗手段,但是其安全性和有效性还需要进一步评估,目前还很少应用于临床。


3 增加胆红素蛋白

结合白蛋白(albumin)是血浆中含量最多的蛋白质,可以结合血浆中未结合胆红素,使之不能透过血脑屏障,减少核黄疸的发生,并能加快胆红素的转运,降低血浆未结合胆红素的水平。


Cuperus等研究表明,人血清白蛋白能较好地降低慢性和急性溶血性高胆红素大鼠血液胆红素水平,并能防止胆红素沉积于大脑。Shahian等对足月儿高胆红素血症的研究表明,换血前1小时输注白蛋白(1g·kg1)可以明显降低血清胆红素值,显著减少光疗时间。


李建青研究表明,在治疗新生儿黄疸方面,白蛋白联合蓝光照射组(40例,总有效率100%)要优于茵栀黄联合蓝光照射组(40例,总有效率87.5%)。一些阴离子药物如水杨酸类、磺胺类药物等可与胆红素竞争白蛋白结合,使与白蛋白结合的胆红素游离出来。临床上治疗新生儿黄疸时应注意避免使用这类药物。


4 诱导肝UGT1A1活性,增加胆红素葡萄糖醛酸结合,增强肝脏清除胆红素的能力

4.1 苯巴比妥(phenobarbitone 苯巴比妥是长效镇静催眠药,也是结构性雄烷受体激动剂和肝药酶诱导剂,可被肝细胞摄取,能增加肝细胞内Y蛋白含量,增强二磷酸尿苷葡萄糖醛酸转移酶(UDPglucuronosyltransFerasesUGTs)和毛细胆管多药耐药相关蛋白2Multidrugresistanceassociatedprotein2MRP2)的活性,从而增加肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄,降低血清胆红素的水平。


关于苯巴比妥防治新生儿黄疸,学者们有不同意见。Valaes等实验证明,孕妇于产前1周按1g·d1注射苯巴比妥,可以明显减少新生儿黄疸的出现以及换血治疗的几率。但是Murki等认为产前口服苯巴比妥5mg·kg1·d1并不能明显减少光疗和换血的几率。


最近,Chawla等通过Meta分析研究表明,在早产儿和出生体质量极低的患儿中,苯巴比妥可以有效降低血清胆红素峰值,减少光疗和换血治疗的需求。虽然苯巴比妥治疗新生儿黄疸已有50多年的历史,但因其有中枢抑制作用,可引起小儿嗜睡、反应差等不良反应,应对其进行重新评估,在此之前建议谨慎使用。


由于苯巴比妥可增加胆小管的胆汁流量,在治疗新生儿溶血症、G6PD缺陷症、继发于胆汁黏稠的高结合胆红素血症时可考虑使用。


4.2 氯贝丁酯(cloFibrate 氯贝丁酯是过氧化物酶受体的激动剂,属于降脂类药物,主要用于治疗高脂蛋白血症。同时它可以通过诱导肝脏UGT1A1的产生,从而增强肝脏将未结合胆红素转化为结合胆红素的能力,促进胆红素消除。


1981年首次报道氯贝丁酯治疗新生儿黄疸以来,一系列关于氯贝丁酯的临床试验有序开展。FallahXiong研究表明,氯贝丁酯以50mg·kg1剂量治疗新生儿高胆红素血症是安全有效的,24h后可以明显降低血清胆红素峰值和持续时间,并能显著减少光疗时间,缩短患儿住院时间。


此外,氯贝丁酯在治疗G6PD缺陷症和非溶血性黄疸时,以100mg·kg1剂量口服给药,可有效降低血液中总血红素的浓度,未见明显不良反应。氯贝丁酯短期应用尚未发现不良反应,但长期应用的安全性还需进一步评估。


4.3 中药 治疗新生儿黄疸最常用的中药是茵栀黄口服液和茵栀黄注射液。它们是由茵陈、栀子、黄芩、金银花4种中药提纯而制成的中药制剂,具有清热解毒,利湿退黄的功效。其退黄机制可能是作为结构性雄烷受体激动剂,诱导UGT1A1MRP2的活性,促进胆红素的结合和排泄。


最近研究表明,茵栀黄口服液可以使新生儿胆红素结合速度明显加快,有效降低血液中游离胆红素的浓度,使患儿接受光疗的几率明显下降,且未见严重不良反应。Chen研究表明,茵栀黄早期干预具有积极意义,可减少早产儿病理性黄疸的发生率,并且对血细胞的形态没有明显影响。


刘省荣研究表明,较之单用茵栀黄,茵栀黄联合肠道益生菌治疗轻中度新生儿黄疸的临床效果显著提高,治疗总有效率从68.9%提高到93.3%,且治愈时间明显缩短,患者耐受性和依从性良好,值得推广。


近年国内对茵栀黄的研究逐渐增多。这些研究希望能进一步明确其退黄的物质基础,并通过临床试验加以验证,以便将相关研究成果更好地应用于临床。除茵栀黄外,茵陈蒿也有较好的退黄效果,其退黄机制是通过诱导组成型雄烷受体及葡萄糖醛酸转移酶的表达而发挥作用。


蔡珠华等研究表明,亮黄在妊娠期有较好的临床治疗作用,可以有效降低免疫抗体的效价,减少免疫反应,从而有效防止新生儿溶血症的发生,减少新生儿黄疸的出现。此外,应用退黄洗液直肠注滴或体外药浴也是一种有效的治疗新生儿黄疸的方法,可缩短病程,预防核黄疸,

且未发现不良反应,并能防止血清胆红素反弹。尽管国内关于中药退黄的研究不断增多,不过一些国外学者认为中药的退黄作用还需要进一步通过研究和临床观察予以确证。5 促进胆红素排泄


5.1 腺苷蛋氨酸(ademetionine 腺苷蛋氨酸具有保肝利胆的作用,可以促进胆汁排泄和黄疸消退。外源性腺苷蛋氨酸可以补充急性肝损伤所致高胆红素血症患儿体内缺少的内源性腺苷蛋氨酸,有效减少肠肝循环,保护受损的肝细胞,改善肝脏微循环,使胆汁运输系统功能恢复正常,并提高对内源性和外源性毒性物质的解毒能力,防止肝内胆汁郁积,达到保肝利胆双效合一的作用,改善患者临床症状和肝脏生化指标。杨东山等研究证实了腺苷蛋氨酸在治疗新生儿黄疸方面具有显著疗效。


5.2 葡萄糖(glucose) 葡萄糖是最常见的单糖,进入血液循环后会一过性地增加血容量,增强肾脏渗透性利尿作用,通过渗透压的带动作用将血液中产生的过多的胆红素经肾小球滤过排出体外,降低胆红素水平。黄世明研究表明,口服葡萄糖联合妈咪爱治疗新生儿黄疸效果良好,疗效显著优于单用妈咪爱。


Aoshima建议将热量摄入不足作为新生儿黄疸的一个病因,因其可以进一步引起永久性脑损伤(核黄疽),而葡萄糖能够提供足够的热量,诱导肠道中UGT1A1的活性,降低血清胆红素水平,建议将葡萄糖作为新生儿黄疸的辅助治疗药物。


5.3 牛磺酸(taurine 牛磺酸是利胆剂,能增加胆汁流量,间接增加未结合胆红素与白蛋白结合,促进胆红素转运。此外,牛磺酸还可以保护肝细胞,减轻肝损伤,降低胆管堵塞的可能,并具有抗病毒作用,对新生儿肝炎及其他因素感染导致的黄疸有治疗作用。


及早应用牛磺酸对新生儿胆道闭锁可能有预防作用。牛磺酸与苯巴比妥联合应用效果更佳,二者均能促进胆红素排泄,增加胆汁和胆汁酸分泌,对新生儿迁延性黄疸,无论其为结合或未结合胆红素性黄疸均有疗效。


6 结语

根据新生儿黄疸的不同情况,临床医生常将药物治疗与光疗或换血疗法等结合进行综合治疗,而不局限于某一种药物或某一种疗法,以便更有效地降低血清胆红素,防止胆红素脑病的发生。


就药物治疗而言,宜选择安全性高,不良反应少的药物,如氯贝丁酯、微生态制剂、葡萄糖、茵栀黄等。目前临床上为增强药物疗效,减少不良反应,倾向于采用2种或2种以上药物进行联合治疗,如尼可刹米与苯巴比妥合用可减少苯巴比妥的中枢抑制作用;微生态制剂与茵栀黄口服液联用可减少不良反应,增加疗效。新生儿黄疸的发病机制非常复杂,目前还没有完全研究清楚。因此,应针对具体情况,把多种治疗手段有机结合,采用最稳妥有效的方案进行治疗。



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